タンパク質ターゲットは、脳のてんかん活動を防ぐのに役立つ可能性があります

 

てんかん発作は、ニューロンが一斉に異常に発火する脳の小さな局所領域で発生することがよくあります。これらの電気インパルスは、適切な脳機能を破壊し、発作を引き起こします。しかし、発作が始まる領域が、電気インパルスが正常なままである脳の部分と異なるのはなぜですか？さらに重要なことに、これらのてんかん中枢が成長するのを妨げるものは何ですか？

これらの質問に対する答えは、イリノイ大学シカゴ校の研究者による新しい発見にあるかもしれません。ジェフリー・ローブ博士と彼の同僚は、てんかん組織に直接隣接する健康な脳組織で、DUSP4と呼ばれるタンパク質が増加していることを発見しました。彼らの研究は、DUSP4のレベルを上げることがてんかんを予防または治療する新しい方法である可能性があることを示唆しています。

彼らの発見はジャーナルに報告されています 病気の神経生物学。

「てんかんの脳領域が脳全体に広がり、それを止めるものが何もない場合、発作は脳を圧倒し、生き残ることはできません」と、UICの教授であり、医学部の神経学およびリハビリテーションの責任者であり、調査。「てんかんの脳領域を隔離する自然な方法があるのだろうかと思いました。てんかんと正常な脳組織の境界で、てんかんの拡大を防ぐのに役立つ可能性のある遺伝子を探しました。」

Loebらは、てんかんを治療するために手術を受けた20人の患者の組織にある何千もの遺伝子を分析しました。これらの外科的処置の間に、てんかん領域および直接隣接する非てんかん組織からの脳組織が除去された。病理学的評価に必要のない組織は、イリノイ大学ニューロリポジトリに保存されました。これは、臨床、放射線、生理学、組織学、分子/ゲノムデータを数千のヒト組織サンプルにリンクする人間の脳組織バンクおよび研究データベースです。

研究者らは、クラスター分析と呼ばれる数学的モデリング手法を使用して、てんかん組織と非てんかん組織からの膨大な数の遺伝子を分類しました。彼らは、てんかん組織内またはその近くで増加した、または「アップレギュレートされた」遺伝子の数を特定し、DUSP4がほとんどのてんかん促進遺伝子とは異なるクラスターに分類されることを観察しました。

以前の研究で、ローブと同僚は、てんかん発作が始まった脳の領域で高度にアップレギュレートされたシグナル伝達経路を特定しました。動物モデルでは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路として知られる経路の抑制により、脳のてんかんの電気的活動が減少しました。

「DUSP4は癌細胞における強力なMAPK経路阻害剤であることが知られているため、私たちは興奮していました」とローブ氏は述べています。「この遺伝子が境界で活性化され、人間の脳のMAPKシグナル伝達遺伝子を遮断するのを見ると、船の場合と同じように、タンパク質がてんかん領域から離れて拡大したり広がったりしないようになっていると私たちは信じました。 1つの領域では、ドアを閉じて密閉し、漏れを隔離することができます。これが、DUSP4がてんかんの焦点が拡大しないように機能していると私たちが考える方法です。」

遺伝子に加えて、研究者が組織サンプル中のタンパク質のレベルを調べたところ、てんかん活性が低い脳領域の組織は、MAPK活性が低く、DUSP4タンパク質のレベルが高いことがわかりました。

Loebらは現在、てんかんの治療または予防に役立つDUSP4の活性をアップレギュレートまたは増強できる可能性のある薬剤を調査しています。

「これらのDUSP4標的薬は、現在存在しないてんかんの新しい種類の「疾患修飾」治療となるだろう」とローブ氏は述べた。

参照：

Kirchner A、Bagla S、Dachet F、LoebJA。DUSP4は、ヒト新皮質におけるてんかんシグナル伝達の高度に局在化した内因性阻害剤であるように思われます。病気の神経生物学。2020; 145：105073。doi：10.1016 / j.nbd.2020.105073

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