治療が困難なてんかんにレーザー治療が効く
ダイオードレーザーは、長年にわたり組織切除によるてんかん治療に使用されてきましたが、新しいレーザー技術は、脳内の発作活動の広がりを止めることを目的としています。
何十年もの間、てんかんの治療で最もよく使われていたのは、医薬品か、発作の原因となる脳組織の一部を切除する切除手術でした。
これらの治療法はよく効き、多くの場合、最良の治療法であり続けていますが、衰弱させる副作用を引き起こすこともあります。
患者さんによっては、薬物療法が効果的でないことが判明し、別の解決策を模索しています。最新のレーザー治療は、臨床試験と概念実証試験の両方で、多くの患者さんに役立つ可能性があることが示されています。その理由は、影響を受けた脳組織を正確に狙い、そこから発せられる不規則な信号を止めるか、少なくとも最小限に抑えることができるというユニークな能力にあります。
米国では、人口の1.2％が活動性のてんかんを患っていると推定され、26人に1人が一生の間にてんかんを発症すると言われています。世界保健機関（WHO）によると、全世界で5,000万人もの患者がいると言われています。
全般性てんかんは、興奮性と抑制性の神経接続のバランスが崩れ、脳全体に発作が発生する疾患です。局所てんかんは、脳のある領域から始まり、より広い領域に伝播する不均衡を伴います。
てんかんは、通常、24時間以上の間隔を空けて、原因不明の発作が2回以上発生した場合に診断されます。
発作は短時間の不随意運動を引き起こし、意識の喪失やその他の機能の低下を伴うことがあります。
ある種のてんかんの治療には、アブレーションを含むいくつかのレーザー治療法が10年以上前から使用されています。また、特定の波長のレーザーを使用した研究が進められており、てんかん発作の再発防止の可能性が明らかになってきました。
メスを使わない方法
コーネル大学の研究者と臨床医のチームは、パルスレーザーを使って動物の発作を軽減したり、場合によっては消失させたりするユニークな方法を実験している。
ヒトへの臨床応用にはまだ何年もかかると思われるが、研究チームはこれまでの研究結果に勇気づけられている。
「コーネル大学バイオメディカルエンジニアリング学部のChris Schaffer准教授は、「焦点性てんかんの標準的な治療法は切除ですが、効果はあるものの、永久的な神経障害を引き起こす可能性があります。
ほとんどのてんかん発作は、脳内の特定の皮質層にある表面下の側方神経接続を介して側方に広がることが、画像診断法によって示されている。
てんかん焦点全体を切除するのではなく、特定の機能障害のある結合を切断すれば、てんかん手術によって引き起こされることのある神経学的障害を軽減できる可能性がある。しかし、表面下の神経接続を切断することは、機械的なメスではできない処置です。
Schafferは、「私たちの研究では、精密なレーザーメスを作成し、周囲の組織に影響を与えることなく、組織の奥深くまで非常に鋭く切断できるレーザーパルスを実現したいと考えました」と述べている。
同氏とコーネル大学の研究チームは、波長800nmのチタンサファイアレーザー（図1）を用いて50fsのパルスを発生させ、ラットの新皮質に幅100µm、深さ1mmの皮質下の切り込みを入れた。この切り込みにより、化学的に誘発されたてんかん焦点の周囲に「箱」ができ、発作の伝播が阻止された。
大脳皮質に出入りするその他の神経信号（ペレットに手を伸ばす行動を調整するための神経信号や、尻尾の感覚を感じるための神経信号など）も途切れることはありませんでした。
また、レーザースペックルイメージングにより、レーザーで切開した部分の血流にも影響がないことがわかった。
塩化鉄を注射することで化学的に誘発される急性発作のモデルを利用して、Seth Liebermanを含むSchafferの研究室の研究者たちは（図2）、研究対象となったラットの3分の1において、すべての発作の伝播をブロックすることに成功したことを示しました。
その他のケースでは、発作の頻度や伝播が抑えられました。現在進行中の研究では、慢性発作のモデルに変更していますが、これまでの結果には驚かされました。
慢性発作のモデルに変更したところ、これまでの研究では、レーザー切断の効率が向上し、数か月間、慢性発作の伝播を80％以上遮断することができました。
図2. コーネル大学のSchaffer-Nishimura研究室で、レーザー実験の調整を行うSeth Lieberman研究員。写真提供：Seth Lieberman/Cornell University
Schaffer氏は、ワイルコーネル大学医学部の神経外科医であるTheodore Schwartz氏が、レーザーを使ったアプローチを考案したことを高く評価しています。
この方法は、現在も使用されている、曲がった針を使って発作の伝播を遮断する多重膜下切断と呼ばれる手術方法を改良したものです。この新しいアプローチは、より正確で低侵襲なものを目指しています。SchafferとLiebermanによると、彼らのグループの次のステップは、動物モデルでの成功を基に、ヒトへの臨床応用に向けて助成金を求めることだという。
Liebermanは、「これまでの研究では、平らな皮質を持つ動物モデルを使用してきましたが、今後は、ひだ（gyri）やくぼみ（sulci）を持つ、より人間の脳に近い皮質を持つモデルに移行したいと考えています」と述べています。「発作が脳内をどのように伝播していくかの地図を作成し、最終的には特定の横方向の結合を切断する治療計画を立てることができると考えています」とLiebermanは述べています。
研究者たちは、ラットに塩化鉄を使用するだけではなく、将来的には外傷性脳障害のモデルにしたいと考えています。将来的には、発作やてんかんの原因としてよく知られている外傷性脳損傷のモデルにしたいと考えているとSchafferは述べています。
SchafferとLiebermanは、今回の方法を、発作の病巣がある場所の組織を焼いたり破壊したりする現在のサーマル・アブレーションの次の論理的な実験ステップだと考えている。Liebermanは、「私たちの（パルスレーザー）技術は、正常な機能を維持できるように、できるだけ多くの組織を保持することを目的としています」と述べている。
アブレーションのメリット
一方、てんかんの治療にアブレーション（レーザー間質性温熱療法（LITT）とも呼ばれる）を用いている専門医によると、多くの患者がQOL（生活の質）の大幅な改善を報告している。医療現場でてんかん（およびがん）の治療に使用されているMRIガイド下のレーザーアブレーションシステムには、メドトロニック社製のVisualase Thermal Therapy System（上図参照）とモンテリス社製のNeuroBlate Systemの2種類があります。
これらの技術は類似しており、てんかん患者に使用すると、発作が始まる正確な場所で組織を燃やすことを目的としています。薬剤耐性のあるてんかん患者には、開頭手術を必要とする侵襲的な切除手術を避けるために、レーザーアブレーションを使用します。いずれのシステムも、プローブを挿入するための小さな切開が必要なだけです。しかし、これらのシステムには大きな違いがあります。
ビジュアライズは、980nmのダイオードレーザーを使用し、最大15Wの連続波出力を、ニューロブレイトは1064nmのダイオードレーザーを使用し、最大12Wのパルスモード出力を実現しています。ビジュアライズのレーザーは、直径1.65mmのプラスチック製カテーテルと拡散チップファイバーを介して照射される。
NeuroBlateのレーザーは、直径3.3mmのSideFire指向性レーザープローブと、2.2mmまたは3.3mmのFullFire拡散チッププローブの2種類のプローブで照射されます。ビジュアライズのチップは水を循環させて冷却し、ニューロブレイトのチップは内包されたガスで冷却します2。
ビジュアライズは、MRIガイドを用いた間質性照射や温熱療法により、軟部組織を壊死・凝固させます。このシステムは、心臓血管胸部外科（心臓および心膜嚢内の血管を含む手術を除く）、脳神経外科、耳鼻咽喉科、頭頸部外科、形成外科および一般外科、皮膚科、消化器科、婦人科、整形外科、呼吸器科、放射線科、泌尿器科で使用されます。
Visualaseシステムには、レーザーエネルギー源、冷却されたレーザーアプリケーター、アプリケーターに冷却水を循環させるポンプ、レーザー治療中の温度変化を可視化するMRI解析ソフトウェアを搭載したコンピューターワークステーションの4つの装置が含まれています。
カテーテルには980nmのダイオード拡散チップレーザーが使用されており、プロセス中にプローブを冷却する循環生理食塩水も一緒に使用されています。このシステムは主に脳神経外科医が使用します。
Monteris社の技術・先端開発担当副社長であるRichard Tyc氏によると、NeuroBlateレーザーデリバリープローブは、光ファイバーを保護するサファイアチップを採用しており、拡散チップファイバーまたはSideFireファイバーを使用することで、より長いレーザーショットを可能にし、より大きなアブレーションゾーンを実現しています。
SideFireプローブは、拡散チッププローブに比べて、より焦点の合った出力が得られるため、より指向性の高いアブレーションゾーンが得られる。外科医は、ロボットインターフェースとプランニングソフトウェアを使って操作する。プローブの先端はCO2ガスで冷却され、プローブの種類に応じて1～14℃の範囲に設定されます。
「MRIに対応したロボットコンポーネントは、頭蓋骨のボルトに取り付けられています」とTyc氏。「コンパクトなダイオードレーザー光源は、1064nmの波長を8～12Wの出力で提供します。多くの人は、この波長にはNd:YAGレーザー光源が必要だと思っていますが、そうではありません。この近赤外の波長は、吸収率が低く、組織に深く浸透するという理由でもともと選ばれたものです。
2009年にFDA（米国食品医薬品局）の承認を得たMRガイド下のシステム（図3）は、外科医が容易に適応できるシステムである。てんかんのレーザー焼灼術は、原理的には生検と同じように始まります。レーザー照射プローブの軌道は、脳生検装置と同じように目標とします。
その後、MRI室に移動し、神経外科医がMRサーモグラフィを用いたリアルタイムMRガイダンスでレーザー焼灼術をモニターします。神経外科医だけでなく、神経腫瘍専門医、てんかん専門医、放射線腫瘍専門医など、すべての医療チームがLITTを知り、患者にどのように使用するかを知る必要があると彼は言います。
これらの医療関係者は、特定の症例に低侵襲のLITTを使用するかどうかを決定する役割を担っています。
図3. MRIスキャナーに患者を乗せ、NeuroBlateシステムで治療を行う様子。Monteris社提供。
Tyc氏によると、昨年発表された研究では、「Laser Ablation of Abnormal Neurological Tissue Using Robotic NeuroBlate System（LAANTERN）」と呼ばれる前向きな多施設共同研究の一環として登録された60名の薬剤耐性てんかん患者のコホートを追跡しました。
レーザーアブレーション治療を受けた患者のうち42名が1年後のフォローアップに到達し、QOL（生活の質）に関するアンケートを実施しました。
質問内容は、移動性、セルフケア、通常の活動、痛みと不快感、不安と抑うつ、そして被験者が考える可能な生活の質の主観的な基準に基づいて、「可能な限り最高の健康状態」を視覚的な数値でランク付けした。
外科治療後の転帰を分類するために、1992年のPalm Desert Conference on Epilepsy Surgeryの後、Engel Epilepsy Surgery Outcome Scaleが正式に制定されました。
その分類法は以下の通りです。クラスI：発作がない、クラスII：発作がまれに起こる、クラスIII：著しい改善、または発作のない間隔が長くなる、クラスIV：改善がない。
LAANTERN試験参加者のうち、1年後の時点で64％が発作のない状態（クラスI）を達成し、90％以上がアブレーション後の痛みの軽減を経験しています3。なお、本試験は2027年に終了する予定です。
この研究では、ほとんどの患者が薬剤耐性のある側頭葉内側部てんかんであったが、皮質異形成、視床下部ハマートマ、海綿腫、結節性硬化症などの他の病因も含まれていた。患者は術後の痛みや不快感をほとんど感じず、短期間の入院で済みました3。
Tyc氏は、「開頭手術よりも低侵襲な技術を用いて、人々の生活の質を向上させることが重要です」と述べています。「それがこのプロジェクトの目的です。レーザープローブのために頭蓋骨に4mmのツイストドリルの穴を開けるのに必要な小さな切開だけで、患者は翌日には一針縫うだけで退院できます」。
トーマス・ジェファーソン大学ヴィッキー＆ジャック・ファーバー神経科学研究所神経外科のChengyuan Wu医学博士は、最近の多くの手術でVisualaseシステムを使用している。
システムの温度は43℃以下に設定されており、アブレーションの対象となっていない近くの組織を傷つけないようになっている。
「アブレーションは新しい概念ではありません」とWu氏は言う。「例えば、ラジオ波によるアブレーションは、痛みを和らげるために神経組織に使用されてきました」。
ビジュアライズを用いてレーザーアブレーションを行う際には、ファイバープローブを投与するために、患者の頭部に定位フレームを装着します。
そして、頭蓋骨に3.2mmのドリル穴を開け、アンカーボルトをアライメントロッドで誘導します。ファイバープローブが設置されると、フレームは取り外される。
レーザープローブが設置されると、患者はMRIスキャナーに移され、施術が行われる。最初に低出力のパルスを照射して、治療部位が正しいかどうかを確認します。1.6mmのレーザーアプリケーター（図4）を使った施術は、通常、数時間で完了します。
図4. Visualase拡散チップのクローズアップ。メドトロニック社提供。
呉が主導した共同研究では、2011年から2017年の間に中側頭葉てんかん（mTLE）に対してLITTを受け、1年以上の追跡調査が終了した11施設の234人の患者が対象となった。
患者の60％近くが発作の自由を獲得した4。アブレーションのキャビティは、術後のMRIで追跡された。この研究の著者らは、その後の追跡調査で、この結果が2年後も継続していたことから、LITTはmTLEの治療戦略として実行可能であり、成功したと結論づけた。
Wu氏は現在、同じ研究グループと協力して、より長期のデータを収集しているという。
この定位手術では、患者の脳を3Dで詳細に観察することができますが、周辺の視界が失われるなどのリスクが存在すると呉は言います。また、従来の開頭による切除手術は、患者にとってより大きな潜在的な危険性を伴います。
しかし、発作の軽減、あるいは発作が起こらなくなることで、患者の生活の質が向上する可能性は無視できないと言います。
また、シカゴ大学の神経外科教授で定位・機能神経外科部長のPeter Warnke氏も、てんかんや発作病巣のレーザー治療の最前線で活躍している神経外科医です。Warnke教授のグループは、これまでに小児と成人を対象とした300件以上のレーザーアブレーションに参加しています。
今年初めに発表されたケーススタディで、Warnke氏らは、複数の皮質領域から発作を引き起こす窒素透過酵素調節因子様3（NPRL3）遺伝子変異を持つ27歳の男性にLITTを使用して検討しました。この男性の発作は、めまい、凝視、激しい呼吸、体のこわばり、震えなどの症状があり、医薬品による治療には抵抗がありました。脳波検査の結果、男性には左海馬と左眼窩前頭皮質の2つの独立した発作病巣があることが判明しました。ビジュアライズシステム5を用いたLITT法により、発作は止まりました。
Warnkeは、「私たちは、LITT手術を最初に行った施設のひとつです」と述べています。「LITTの制限は純粋に大きさで、発作焦点が約3cm以下である必要があります。より大きなてんかんフォーカスの場合は、やはり切除が最良の選択です」。
アブレーション手術の前には、MRIやPETなどの技術を用いて脳の温度や損傷のマップを作成し、デリケートな部分への影響を最小限に抑えるためのデータを収集します。
壊死的なてんかんの場合は、Visualaseを用いてレーザー半球切除術を行い、脳の左右の半球を切り離して、他の脳機能に影響を与えずに発作の伝播を防ぐ。
また、MTLE患者に対しては、発作を予防するために側頭葉の一部を切除する定位レーザー扁桃切除術にもこの技術を使用している。LITTでは、他の治療法では対応が困難な複数の病巣がある場合もあるとWarnke氏は言います。
Warnke氏は、「このシステムのレーザーの出力と温度は、目的に応じて調節することができます」と述べています。
近年、ワーンク氏のセンターでは、mTLE患者の発作を軽減・消失させるシステムの効果を測る長期臨床研究に取り組んでいる。「私たちは、この技術と治療法をさらに発展させることができるかどうかを確認したいのです」と語っています。
発想の転換
多くの成功例があるにもかかわらず、呉をはじめとするレーザー治療に携わる人々は、潜在的なメリットを理解した上で、より多くのてんかん患者が従来の手術とレーザー手術の両方を選択肢として検討することを望んでいます。
呉は、約10年前にSUNY Downstate Medical Centerの神経科で行われた100人以上の患者を対象とした調査で、50％以上の患者が「発作が止まることが保証されていても、脳外科手術は危険だと思われるので検討しない」と回答したことを紹介しています6。
今回の調査では、患者さんの不安を解消するための教育活動が必要であると結論づけられており、呉氏はそのような活動を継続していると述べています。
「脳外科手術にはいまだに偏見があります。「しかし、私たちが話しているのは、人々を治療するだけでなく、生活の質を向上させることができる技術なのです」。
また、薬剤耐性てんかん（2種類以上の薬剤に反応しない場合）の治療法に関する情報も掲載されています。これらの選択肢の中には、切除手術、代謝療法、免疫療法などがあります。なお、レーザー焼灼術は、従来の切除手術の適応となるすべての患者さんに有効であるとは限りません。
てんかん財団のチーフメディカル＆イノベーションオフィサーであるJacqueline French医学博士は、レーザーを用いた方法の有効性については言及できないと述べています。
「てんかん財団は、特定の治療法や機器を推奨しているわけではありません」と述べています。「私たちは、てんかん患者、その家族や介護者、医療チームが協力して最善の治療法を決定できるように、さまざまな治療法に関する情報を提供しています」と述べています。
また、臨床試験を主催してその結果を公表したり、研究に役立つデジタルツールを開発したりしています。また、フレンチ氏をはじめとする財団の専門諮問委員会のメンバーは、「戦略的かつ創造的な方向性」を示し、新しい手法を導入する際には、産学官の連携を調整しています。
てんかんの治療法は進歩し続けていますが、調査によると、てんかん患者の成人の3分の1、小児の25％が発作をコントロールできずに暮らしていると言われています。「手術（レーザーを含む）によって発作が起こらなくなれば、最終的には車の運転を再開することができますし、雇用や社会参加の面でもメリットがあるでしょう」。
元記事：https://www.photonics.com/Articles/Laser_Therapy_Reaches_Hard-to-Treat_Epilepsy/a67454
